En 2019, un equipo internacional informó en un estudio publicado en «Nature Medicine», sobre el caso de una paciente que no desarrolló deterioro cognitivo hasta los 70 años, a pesar de ser parte de una familia con un riesgo genético extremadamente alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. Además de tener la variante genética que causa una forma autosómica dominante de la enfermedad de Alzheimer, la mujer tenía dos copias de una variante rara del gen APOE3, llamada Christchurch (APOE3Ch).
En 2023, este mismo grupo presentó el segundo caso de tal resiliencia procedente de una gran familia de más de 6.000 miembros vivos de Colombia, que no desarrolló problemas cognitivos leves casi dos décadas después de la edad típica de inicio. «La investigación descubre una nueva vía molecular que podría ser una diana terapéutica para aumentar potencialmente la resiliencia en todas las formas de la enfermedad de Alzheimer», explicó a ABC Salud Joseph F. Arboleda-Velásquez, del Harvard Medical School (EE.UU.) y uno de los autores de este trabajo.
Ahora, los mismos investigadores presentan en 'The New England Journal of Medicine' otros 27 miembros de la familia que portan solo una copia de la variante y experimentaron un inicio tardío de la enfermedad. El estudio representa la primera evidencia de que tener una copia de la variante de Christchurch puede conferir cierto nivel de protección contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, aunque sea menos pronunciada en comparación con cuando hay dos copias presentes. Los hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos, lo que sugiere los efectos potenciales de atacar esta vía genética.
«El primer estudio, del 2019, fue de una sola paciente protegida y tenía dos copias del gen protector, una situación difícil de replicar con medicamentos», explica a ABC Salud Arboleda-Velásquez. Ahora, continúa, «reportamos 27 casos más, incluyendo hombres y mujeres, y todos tienen solo una copia del gen protector lo cual es mas fácil de replicar con medicamentos».
El investigador adelanta que sería posible «replicar el efecto protector usando medicamentos, por ejemplo un anticuerpo que se una a la proteína producida por el gen, exactamente en el lugar donde está la variante protectora».
De hecho, comenta, ya hay por lo menos un medicamento experimental inspirado en esta variante protectora que ha demostrado que funciona en modelo animal experimental.
El equipo de Yakeel T. Quiroz y Arboleda-Velasquez han estado trabajando con sus colegas en Colombia como parte del estudio de biomarcadores de MGH Colombia-Boston (COLBOS) para examinar miembros de la familia más grande conocida del mundo con una variante genética llamada mutación «Paisa» (Presenilin-1 E280A). La mutación paisa es una variante autosómica dominante, lo que significa que heredar solo una copia del gen mutado de uno de los padres es suficiente para causar una condición genética.
La familia está formada por unos 6.000 parientes consanguíneos y unos 1.200 son portadores de la variante. Los portadores de esta variante paisa están destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer; la mayoría desarrolla un deterioro cognitivo leve a los 40 años, demencia a los 50 y fallece por complicaciones de la demencia a los 60 años.
Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín, Colombia, y coautor principal del artículo publicado en 'NEJM', es el neurólogo que descubrió esta familia y la ha estado siguiendo durante los últimos 40 años.
En esta nuevo trabajo se ha examinado a 1.077 descendientes de la familia colombiana e identificado a 27 miembros de la familia que portaban tanto la mutación paisa como una copia de la variante de Christchurch.
En promedio, estos miembros de la familia comenzaron a mostrar signos de deterioro cognitivo a los 52 años, en comparación con un grupo similar de miembros de la familia que no tenían la variante, que comenzaron el deterioro a los 47 años. Los miembros de la familia también mostraron signos de demencia cuatro años después. que aquellos que no portaban la variante.
A dos de estos individuos se les realizaron imágenes cerebrales funcionales. Las exploraciones mostraron niveles más bajos de tau y actividad metabólica preservada en áreas típicamente involucradas en la enfermedad de Alzheimer, incluso en presencia de placas amiloides, proteínas consideradas un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
El equipo también analizó muestras de autopsias de cuatro individuos fallecidos que mostraron menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores de APOE3 Christchurch.
Más familias portadoras
Los autores señalan que su estudio se limitó a un número relativamente pequeño de personas portadoras de las variantes paisa y Christchurch, y a una única familia extensa y consideran que hacen falta más estudios que involucren muestras más grandes y étnicamente diversas de la enfermedad de Alzheimer que pueden arrojar más luz sobre el efecto protector de la variante de Christchurch y ayudar a determinar si los hallazgos de la familia en Colombia podrían traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de formas esporádicas de la enfermedad de Alzheimer.
Quiroz subraya el compromiso inquebrantable con la investigación mostrado por los pacientes colombianos con alzhéimer autosómico dominante y sus familias ha sido indispensable para hacer posible este estudio y permitirnos continuar trabajando en intervenciones para esta devastadora enfermedad.
Los autores concluye que lo más relevante de su trabajo es que, si es posible imitar el efecto de esta variante mediante fármacos, abriría la puerta a tratamientos que pueden conferir protección frente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
