Un nuevo sistema de edición genética, denominada Prime, que es capaz de corregir la mayoría de las mutaciones genéticas que causan enfermedades conocidas, acaba de incorporar un nuevo vehículo para introducir los genes corregidos en las células de animales vivos.
Tal y como explican los investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard (EE.UU.) en un estudio que se publica en 'Nature Biotechnology', se trata de usar partículas similares a virus para administrar los editores de genes en células de ratones. Los resultados muestran que esta nueva tecnología ha logrado restaurar parcialmente la visión en ratones.El equipo ha utilizado su nuevo sistema para corregir mutaciones que causan enfermedades en los ojos de dos modelos de ceguera genética en ratones.
«El estudio es el primero en el que la administración de complejos de proteína-ARN se ha empleado para lograr la edición primaria terapéutica en un animal», asegura David Liu , autor principal del estudio.
La técnica de edición principal, descrita en 2019 por el grupo de Liu, permite realizar cambios en el ADN más largos y diversos que otros tipos de edición. Sin embargo, trasladar la compleja maquinaria de edición de genes a las células de animales vivos ha sido un desafío.
El sistema de edición principal tiene tres componentes: una proteína Cas9 que puede cortar el ADN; un ARN guía de edición principal diseñado (pegRNA) que especifica la ubicación de la edición y también contiene la nueva secuencia editada para instalar en esa ubicación; y una transcriptasa inversa que utiliza el pegRNA como plantilla para realizar cambios específicos en el ADN.
Los investigadores han utilizado diversos métodos para administrar esta maquinaria molecular a las células, incluidos virus y nanopartículas de lípidos. Uno de ellos han sido las partículas similares a virus (VLP), compuestas por una capa de proteínas virales que transportan carga pero carecen de material genético viral. Pero tradicionalmente las VLP han producido resultados modestos en animales y deben diseñarse específicamente para que cada tipo diferente de carga se entregue de manera eficiente a las células.
En el nuevo trabajo, los investigadores rediseñaron tanto las proteínas eVLP como la propia maquinaria de edición primaria para que tanto los sistemas de entrega como de edición funcionaran de manera más eficiente.
Si bien cada mejora individual generó pequeños aumentos en la eficiencia de los editores principales, los cambios en conjunto tuvieron un impacto mucho mayor.
100 veces más potente
«Cuando combinamos todo, vimos mejoras de aproximadamente 100 veces en comparación con los eVLP con los que comenzamos -explica Liu-. Ese tipo de mejora en la eficiencia debería ser suficiente para brindarnos niveles terapéuticamente relevantes de edición principal, pero no lo supimos con seguridad hasta que lo probamos en animales».
El equipo probó por primera vez el sistema en ratones para corregir dos mutaciones genéticas diferentes en los ojos. Una mutación, en el gen Mfrp , causa una enfermedad llamada retinitis pigmentosa que conduce a una degeneración progresiva de la retina. El otro, en el gen Rpe65 , está asociado con la ceguera que se observa en la afección conocida como amaurosis congénita de Leber (LCA) en humanos.
En ambos casos, los eVLP corrigieron la mutación en hasta el 20% de las células de la retina de los animales, restaurando parcialmente su visión.
El grupo también demostró que los eVLP cargados con maquinaria de edición principal podían editar genes de manera efectiva en el cerebro de ratones vivos. Casi la mitad de todas las células de la corteza cerebral que recibieron la maquinaria de edición mostraron una edición genética.
