Una terapia génica que usa un virus oncolítico diseñado ha demostrado prolongar la supervivencia en pacientes con uno de los tumores cerebrales más mortales y difíciles de tratar, el glioblastoma.
Son los primeros resultados de un ensayo clínico, el primero aseguran sus autores, realizado sobre 41 pacientes con glioblastoma recurrente, publicados en 'Nature', que demuestran la seguridad y eficacia preliminar de una novedosa terapia génica.
El glioblastoma, un cáncer cerebral agresivo, es conocido por su resistencia al tratamiento. La supervivencia media de los casos recurrentes es de apenas 10 meses.
Las inmunoterapias, el tratamiento que ha revolucionado el manejo del cáncer y que activan las defensas inmunológicas del cuerpo contra el cáncer, no han sido efectivas en los pacientes con glioblastoma. Una de las razones de este fracaso es porque el entorno que rodea al tumor es en gran parte impenetrable por las células del sistema inmune encargadas de atacar al cáncer.
¿Cómo? Este equipo diseñó un novedoso virus oncolítico que puede infectar las células cancerosas y estimular una respuesta inmune antitumoral.
Los resultados, publicados ahora 'Nature', demostraron la seguridad y eficacia preliminar de este innovador enfoque de terapia génica en pacientes con gliomas de alto grado, con una supervivencia prolongada en un subgrupo de pacientes con glioblastoma recurrente que estaban 'familiarizados' inmunológicamente con el virus.
«El glioblastoma tiene un efecto agresivo en parte debido a una serie de factores inmunosupresores que rodean al tumor, los cuales facilitan el crecimiento del tumor al impedir que el sistema inmunológico lo ataque», señala el investigador E. Antonio Chiocca. «El estudio demuestra que con un virus que diseñamos, podemos transformar este 'desierto inmunológico' en un entorno proinflamatorio».
Este ensayo de fase I, el primero en humanos, examinó la seguridad de un virus oncolítico llamado CAN-3110, de Candel Therapeutics.
El virus que ataca al cáncer es un virus del herpes simple oncolítico (oHSV), el mismo tipo de virus utilizado en una terapia aprobada para el tratamiento del melanoma metastásico. A diferencia de otros oHSVs clínicos, esta terapia incluye el gen ICP34.5, que a menudo se excluye de los oHSVs clínicos porque provoca enfermedades humanas en las formas no modificadas del virus.
Sin embargo, los investigadores plantearon la hipótesis de que este gen podría ser necesario para desencadenar una respuesta inmunológica potente y proinflamatoria necesaria para atacar al tumor.
Por lo tanto, diseñaron una versión del oHSV1 que contiene el gen ICP34.5, pero también está genéticamente 'programada' para no atacar a las células cerebrales sanas.
En general, el ensayo demostró la seguridad de CAN-3110 en 41 pacientes con gliomas de alto grado, incluidos 32 con glioblastoma recurrente. Los eventos adversos más graves fueron convulsiones en dos participantes.
Un detalle importante que hay que destacar es que los participantes con glioblastoma que tenían anticuerpos preexistentes contra el virus HSV1 (el 66% de los pacientes) tuvieron una supervivencia global media de 14,2 meses. En los pacientes con anticuerpos preexistentes, los investigadores observaron marcadores de varios cambios en el microentorno del tumor asociados con la activación inmunológica.
Esto, explica en su trabajo, plantea la hipótesis de que la presencia de anticuerpos contra el HSV1 provocó una respuesta inmunológica más rápida al virus, lo que atrajo más células inmunes al tumor y aumentó los niveles de inflamación en el microentorno del tumor.
Después del tratamiento con CAN-3110, los investigadores también observaron un aumento en la diversidad del repertorio de células T, lo que sugiere que el virus induce una amplia respuesta inmunológica, posiblemente al eliminar las células tumorales y liberar antígenos del cáncer. Estos cambios inmunológicos después del tratamiento también se demostraron estar asociados con una mejor supervivencia.
Futura terapia génica
Estudios como este muestran la promesa de la terapia génica para tratar condiciones intratables.
En el futuro, los investigadores planean realizar estudios prospectivos para investigar aún más la eficacia del virus oncolítico en pacientes con o sin anticuerpos contra HSV1.
Después de demostrar la seguridad de una inyección viral, están avanzando para probar la seguridad y eficacia de hasta seis inyecciones durante cuatro meses, lo que, al igual que varias rondas de vacunación, puede aumentar la eficacia de la terapia.
«Casi ninguna inmunoterapia para el glioblastoma ha logrado aumentar la infiltración inmunológica en estos tumores, pero el virus estudiado aquí provocó una respuesta inmunológica muy reactiva con la infiltración de células T que matan al tumor», añade Chiocca. «Esto es difícil de lograr en este tipo de tumor, por lo que nuestros hallazgos son emocionantes y nos dan esperanza para nuestros próximos pasos».
