Un biomarcador basado en la proteína Tau rastrea la progresión del alzhéimer

Dos escenarios impulsan la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Al principio, las placas de beta amiloide llevan la delantera, pero alrededor del momento en que aparecen los síntomas cognitivos, los ovillos de tau se convierten en la fuerza motriz y la cognición disminuye de forma constante. El seguimiento de la evolución de la enfermedad en cada paciente ha sido difícil porque no existía una forma sencilla de medir los ovillos de tau en el cerebro.

Pero ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (EE.UU.) y de la Universidad de Lund (Suecia) han identificado una forma de tau que podría servir de marcador para monitorizar la progresión del alzhéimer.

El marcador también podría servir a los investigadores para evaluar si los medicamentos en fase de investigación basados en tau -la próxima frontera en el desarrollo de fármacos contra el alzhéimer - son eficaces. En teoría, estos fármacos beneficiarían a las personas en las últimas fases de la enfermedad, cuando los ovillos de tau desempeñan un papel crucial.

Al analizar a 667 personas de Suecia y EE.UU. en distintas fases de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores descubrieron en el líquido cefalorraquídeo que los niveles de una forma específica de tau -conocida como región de unión a microtúbulos (MTBR)-tau243- coinciden con la cantidad de ovillos de tau dañinos en el cerebro y con el grado de deterioro cognitivo.

Los hallazgos, publicados hoy en «Nature Medicine», suponen un paso importante hacia un mejor método de diagnóstico y estadificación de la enfermedad de Alzheimer.

Una prueba basada en MTBR-tau243 podría acelerar el desarrollo de fármacos al proporcionar una forma relativamente sencilla y barata de identificar y monitorizar a los participantes en ensayos clínicos y evaluar si las terapias experimentales, incluidos los fármacos basados en tau, pueden cambiar el curso de la enfermedad. «Este descubrimiento proporciona biomarcadores para seguir específicamente la progresión de los ovillos de tau, la principal patología que predice la demencia y la cognición, algo que hasta ahora no estaba al alcance de la mano», afirma el coautor principal Randall J. Bateman, de la Universidad de Washington.

«Estos datos ayudarán a acelerar el desarrollo de fármacos para pacientes con síntomas de la enfermedad de Alzheimer. También estamos trabajando en el desarrollo de estos biomarcadores como prueba clínica para estadificar a pacientes individuales y mejorar la atención al paciente», añade.

La prueba de referencia para medir los ovillos de tau en el cerebro es la tomografía por emisión de positrones de tau (tau-PET), que cuesta miles de dólares y requiere equipos caros y conocimientos especializados que no están disponibles en la mayoría de los hospitales, lo que hace que estas exploraciones sean poco prácticas para la atención al paciente y costosas para los estudios de investigación.

En 2020, Bateman y Kanta Horie, coautora del nuevo trabajo, demostraron que los niveles de MTBR-tau243 en el líquido cefalorraquídeo reflejan la cantidad de ovillos tau en el cerebro. En este nuevo estudio, en colaboración con Oskar Hansson, de la Universidad de Lund, ampliaron el análisis a un mayor número de personas y comparar el MTBR-tau243 con otros biomarcadores de tau.

Así, analizaron los datos de las 448 personas que se ofrecieron voluntarias para estudios de investigación sobre el alzhéimer a través del estudio Biomarkers For Identifying Neurodegenerative Disorders Early and Reliably (BioFINDER)-2 (448 personas) en el sur de Suecia o el Knight Alzheimer Disease Research Center (219 personas) en San Luis.

La edad media de los participantes era de 71 años, y el grupo incluía a personas sanas y a personas en todas las fases de la enfermedad, desde aquellas con algo de amiloide en el cerebro pero sin síntomas cognitivos, hasta aquellas con amiloide y tau extensos en el cerebro y un diagnóstico de demencia.

Los investigadores compararon la función cognitiva con los niveles de diversas formas de tau en el líquido cefalorraquídeo y con los niveles de amiloide y tau en el cerebro, medidos mediante PET de amiloide y tau.

Los niveles de MTBR-tau243 en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron fuertemente con los niveles de maraña tau en el cerebro y la función cognitiva. A medida que aumentaban los niveles de MTBR-tau243, también aumentaban los niveles de tau en el cerebro y disminuían las puntuaciones en las pruebas cognitivas. En cambio, los niveles de otra forma de tau en el líquido cefalorraquídeo, la tau fosforilada, seguían principalmente la pista de los niveles cerebrales de amiloide, pero no de los niveles cerebrales de tau ni de la función cognitiva.

«Para diagnosticar con precisión la enfermedad de Alzheimer en pacientes con síntomas cognitivos, necesitamos pruebas basadas en biomarcadores tanto de las placas beta amiloides como de la patología de los ovillos de tau», afirma Hansson. «Con este nuevo biomarcador, que representa la patología de tau, podemos hacerlo utilizando una sola muestra de líquido cefalorraquídeo. Esto puede mejorar claramente el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad de Alzheimer en todo el mundo. Esperamos que pronto podamos hacer lo mismo con un simple análisis de sangre».

Combinando las dos formas de tau en el líquido cefalorraquídeo -la tau fosforilada y la MTBR-tau243-, pudieron predecir la función cognitiva casi tan bien como utilizando la tau-PET.

«La combinación de tau fosforilada y MTBR-tau243 en el líquido cefalorraquídeo revela no sólo si una persona padece Alzheimer, sino también en qué fase de la enfermedad se encuentra: desde la enfermedad presintomática hasta la demencia en toda regla», afirma Horie.

Tomando muestras repetidas de líquido cefalorraquídeo, los investigadores podrían seguir la progresión de la enfermedad y determinar el efecto de intervenciones como terapias experimentales antitau en la trayectoria de la enfermedad.

«En las últimas fases de la enfermedad de Alzheimer, la eficacia de las terapias antiamiloides puede debilitarse porque el amiloide ya no desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad», explica Horie. «Pero es entonces cuando la tau adquiere relevancia. Si detenemos la patología tau, podremos frenar el deterioro cognitivo, incluida la pérdida de memoria. Si mantenemos a las personas en el nivel de deterioro cognitivo leve y evitamos que siga empeorando, podemos ayudarles a mantener una buena calidad de vida. En eso estamos trabajando».

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