Un informe innovador y convincente sobre la genómica de por qué algunas personas no manifiestan síntomas tras la infección por SARS-CoV-2, es decir que presentan COVID-19 asintomática, se publicó recientemente en Nature.[1]
En días anteriores a ese artículo se habían publicado dos artículos sobre la genética de la COVID-19 persistente.[2,3] Esto significa la presentación de pruebas genéticas acerca de lo extremo del espectro clínico, que va desde la inexistencia de síntomas de infección por SARS-CoV-2 hasta el desarrollo de una afección crónica debilitante. En esta edición revisaré los tres nuevos estudios y contextualizaré su importancia.
La genómica de las personas con COVID-19 asintomática
Desde que comenzó la pandemia, la COVID-19 asintomática ha sido de mi interés particular, dado su papel fundamental en la propagación de la infección y la probabilidad de que la genética del huésped proteja a algunas personas para que nunca se enfermen. Mi colaborador, Danny Oran, y yo escribimos extensamente sobre esta afección, con una tasa estimada general de alrededor de 30%, en artículos de revisión en Annals of Internal Medicine.[4] Todos nos hemos preguntado por qué algunas personas nunca desarrollan síntomas, incluso después de una exposición cercana y prolongada a otras personas con una enfermedad significativa por SARS-CoV-2.
Se realizó un estudio de asociación del genoma completo para identificar las variantes genómicas que pueden desempeñar un papel en los distintos fenotipos clínicos. Idealmente, miles de personas que están bien caracterizadas (asintomáticas frente a sintomáticas, COVID-19 persistente o recuperadas por completo) se definen con precisión y se usa un chip de ADN, que analiza >1 millón de variantes comunes en todo el genoma para encontrar una asociación de cualquier variante con la afección de interés. Cuando hay una significancia en todo el genoma, es decir, después de la corrección de Bonferroni para la gran cantidad de comparaciones estadísticas, el hallazgo representa una asociación y no una relación causal. Para ayudar a establecer causa y efecto es necesario (pero no suficiente) realizar estudios funcionales que evalúen directamente la biología de la variante.
Con respecto a la COVID-19 asintomática del estudio en Nature, Jill Hollenbach, Ph. D, y sus colaboradores evaluaron tres cohortes.[1] El grupo de descubrimiento provino de un estudio que utilizó una aplicación de teléfono inteligente que rastreaba los síntomas y los desenlaces de COVID-19 (Citizen Science) para casi 30.000 participantes (más de 1.400 asintomáticos con una prueba positiva). Se obtuvo la confirmación en otras dos cohortes de que un locus del antígeno leucocitario humano (HLA) de la función inmunológica, HLA-B*15:01, estaba fuertemente asociado con la ausencia de síntomas.
En el artículo se muestra que el odds ratio de asintomático a sintomático fue ∼2,5 veces mayor para este alelo. Esto se mantuvo al ajuste de las comorbilidades y las diferencias por sexo y edad, y la magnitud y la direccionalidad fueron consistentes en las tres cohortes. Nótese que las personas con dos copias del alelo HLA-B*15:01 tenían una probabilidad de más de 8 veces de permanecer asintomáticas, lo que refuerza la importancia de este hallazgo con una relación gen-dosis.
