Identificación y manejo de la toxicidad de los anticuerpos conjugados

También llamados "quimioterapia inteligente", los anticuerpos conjugados permiten que un agente citotóxico llegue a las células cancerosas con un daño mínimo para las células sanas y se utilizan actualmente en el tratamiento de tumores hematológicos y sólidos.

En la última década se ha producido un crecimiento exponencial del número de anticuerpos conjugados en desarrollo, con el uso de nuevos agentes citotóxicos. "El desarrollo y el interés por este campo han permitido pasar rápidamente de la primera a la tercera generación de anticuerpos conjugados, la actual", explicó Joseph Gligorov, profesor de la Universidad de la Sorbona de París y oncólogo del Hospital Tenon de París, que se centró en los anticuerpos conjugados en una sesión dedicada al manejo de las toxicidades de los nuevos tratamientos.

Toxicidad subyacente

Los anticuerpos conjugados constan de tres partes principales: el anticuerpo, el enlazador (es decir, la estructura que une el anticuerpo al fármaco) y el fármaco citotóxico (normalmente en concentraciones nanomolares). A ellos se añade el antígeno diana específico identificado.

"La estructura de los anticuerpos conjugados y su constitución, tipo específico de anticuerpo, características del enlazador y tipo de fármaco (carga útil), ayudan a explicar el mecanismo de acción de estos fármacos, pero también representan la base para comprender sus efectos tóxicos", afirma Gligorov.

La carga útil es, sin duda, uno de los principales determinantes de la toxicidad: se trata de fármacos muy potentes y, dado que la relación fármaco-anticuerpo aumenta constantemente en las nuevas moléculas, la toxicidad de los anticuerpos conjugados podría aumentar también. La mayoría de las cargas útiles en la línea de desarrollo de anticuerpos conjugados son moléculas de unión a tubulina, pero también hay inhibidores de la topoisomerasa 1 y agentes dirigidos al ADN. Y cada uno de estos fármacos produce toxicidades específicas. Toxicidades mieloides para las moléculas de unión a tubulina, pero también neurológicas y gastrointestinales, hepáticas, renales, pulmonares y oculares para algunas cargas útiles; toxicidades mieloides, hepáticas y renales para los fármacos dirigidos al ADN, y toxicidades gastrointestinales y pulmonares para los inhibidores de la topoisomerasa 1.

El enlazador también puede provocar toxicidad. En el caso del sacituzumab govitecan, la escisión del enlazador viene determinada por el pH, lo que significa que el pH plasmático puede hacer que el fármaco se libere incluso antes de llegar a la célula tumoral, provocando toxicidad gastrintestinal, por ejemplo.

Por último, no hay que olvidar los factores relacionados con el paciente: la función orgánica basal, las comorbilidades, los polimorfismos genómicos del fármaco, la composición corporal y el origen étnico son factores que pueden contribuir a diferentes perfiles de toxicidad.

Efectos secundarios y cómo tratarlos

A continuación se ofrecen algunas indicaciones, aunque no exhaustivas, proporcionadas por expertos de la ESMO sobre cómo tratar las toxicidades relacionadas con los anticuerpos conjugados.

La toxicidad mieloide (neutropenia), la neuropatía periférica y la toxicidad ocular se dan principalmente en los cánceres hematológicos.

• Toxicidad mieloide: reducción o fraccionamiento de la dosis.
• Neuropatía periférica: atención a los factores de riesgo como las características del paciente, la administración concomitante de inhibidores del CYP3A o la dosificación semanal (más tóxica que cada 3 semanas). Los ajustes de dosis (reducciones o aplazamientos) no parecen afectar negativamente a los resultados.
• Toxicidad ocular (con belantamab-mafodotin): como se informa en un artículo reciente, la escala KVA (Keratopathy and Visual Acuity) se utiliza para determinar el grado de toxicidad ocular y se utiliza como base para esta evaluación. En general, con una toxicidad de grado 1 (G1) el tratamiento se mantiene, con una toxicidad G2 el tratamiento se interrumpe hasta volver a G1 y luego se reanuda con la misma dosis, mientras que en el caso de toxicidad G3 la reanudación tras la interrupción se hará a una dosis reducida. Por último, en caso de toxicidad G4, también puede considerarse la interrupción del tratamiento.

En el caso de los tumores sólidos, trastuzumab-deruxtecan puede causar enfermedad pulmonar intersticial/neumonía inducida por el fármaco, mientras que en el caso de sacituzumab-govitecan las principales toxicidades son gastrointestinales y hematológicas.

• Enfermedad pulmonar intersticial/neumonía (trastuzumab-deruxtecan): según un documento de posición publicado el año pasado, en caso de toxicidad G1, el tratamiento debe interrumpirse, para reanudarse si la toxicidad se resuelve, posiblemente con una reducción de la dosis. En caso de toxicidad de grado 2 o superior, es necesario interrumpir definitivamente el tratamiento, pero esto representa un problema, ya que algunos pacientes se benefician enormemente de estos fármacos. Por lo tanto, el mayor reto es identificar el problema lo antes posible (cuando todavía se limita al grado 1).
• Diarrea y anemia (sacituzumab-govitecan): de nuevo, hay disponible un artículo sobre el tratamiento de la toxicidad. Para la diarrea, se puede considerar la atropina para la aparición temprana y la loperamida para la aparición tardía. Para la anemia (Grado 3-4), se pueden considerar transfusiones de apoyo.

"Para evitar toxicidades graves, es esencial que se informe y forme a los prescriptores sobre los efectos adversos graves específicos de los anticuerpos conjugados, que se establezcan redes multidisciplinares especializadas, que se identifique a los pacientes de alto riesgo y se les conciencie de la importancia de notificar síntomas específicos, y que se utilice un enfoque proactivo para identificar signos preclínicos de toxicidad", concluyó Gligorov.