Por primera vez, un grupo de investigadores ha encontrado un posible candidato a fármaco que mejoró los resultados de los pacientes con un tipo de tumor cerebral infantil para el que no existen tratamientos eficaces. El compuesto, llamado ONC201, casi duplicó la supervivencia de los pacientes con glioma difuso de la línea media (DMG) o glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), en comparación con los pacientes anteriores.
Detrás del hallazgo está un equipo internacional de investigadores dirigido por el Centro de Cáncer Rogel de Salud de la Universidad de Michigan y el Centro Pediátrico de Tumores Cerebrales Chad Carr.
Además de informar sobre los resultados de dos ensayos clínicos en etapa inicial, el documento revela los mecanismos subyacentes detrás del éxito del compuesto en estos tumores. El artículo se publica en 'Cancer Discovery', una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
Los gliomas difusos de la línea media, incluido el DIPG con una mutación llamada H3K27M, son particularmente agresivos, con una tasa de supervivencia general de 11 a 15 meses. Estos tumores se encuentran con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. El único tratamiento disponible es la radiación, e incluso eso es difícil ya que los tumores están ubicados en medio de regiones del cerebro con funciones críticas.
«Es un tumor increíblemente difícil de tratar», asegura el autor principal Carl Koschmann, profesor asociado de neurooncología pediátrica y director científico clínico del Centro Pediátrico de Tumores Cerebrales Chad Carr en Michigan Medicine. «Antes de este estudio, ha habido más de 250 ensayos clínicos que no han podido mejorar los resultados. Esta es una gran grieta en la armadura«, afirma.
En dos ensayos clínicos que probaron ONC201 en un total de 71 pacientes con gliomas difusos de la línea media con mutación H3K27M, la mediana de supervivencia general fue de casi 22 meses para los tumores que no habían recidivado en el momento de la inscripción. Casi un tercio de los pacientes vivieron más de dos años.
ONC201 tomó un camino inusual hacia un ensayo clínico. Inicialmente diseñado para apuntar a los receptores de dopamina, que están regulados al alza en muchos tumores diferentes, los investigadores vieron que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica, uno de los mayores desafíos para diseñar fármacos para tumores cerebrales.
Los ensayos iniciales en glioblastoma no tuvieron éxito, pero una pequeña cantidad de pacientes con DMG que portaban la mutación H3K27M tuvieron resultados más prometedores. Sin comprender por qué funcionó mejor en estos pacientes, se inició un ensayo de fase 1 en niños y adultos jóvenes con DMG mutado en H3K27M.
Cómo funciona
Mientras tanto, Koschmann y el coautor Sriram Venneti, estaban tratando de averiguar qué sucedía en estas células tumorales. A través del ensayo, recolectaron líquido cefalorraquídeo de los pacientes. Lo usaron para analizar los cambios metabólicos y encontraron que ONC201 entró en las células tumorales y afectó a las mitocondrias. Los pacientes que respondieron al fármaco experimentaron un aumento de un metabolito llamado L-2HG producido por las células tumorales.
Koschmann calificó el hallazgo como «muy inesperado». El equipo descubrió que el aumento de L-2HG revirtió las señales epigenéticas que definen el tumor, lo que hace que las células tumorales se diferencien más y se dividan menos. Cuanto más tiempo estuvieron los pacientes con ONC201, más tumores exhibieron estas reversiones epigenéticas.
«Esto podría explicar por qué esta población de pacientes estaba respondiendo tan bien al fármaco, porque tenía esta anomalía epigenética específica que ONC201 podía desactivar. Los tumores tienen un cambio epigenético causado por la mutación H3K27M y ONC201 deshace metabólicamente ese cambio«, apunta Venneti, profesor asociado de patología y pediatría y director de investigación científica del Centro Pediátrico de Tumores Cerebrales Chad Carr en Michigan Medicine.
Actualmente se están realizando ensayos clínicos adicionales, incluida la prueba de ONC201 en combinación con otras terapias. Los investigadores del Centro Pediátrico de Tumores Cerebrales Chad Carr de la U-M también continúan buscando formas de superar la resistencia a ONC201 mediante el uso de combinaciones de medicamentos.
Koschmann señala que incluso casi duplicar la supervivencia no es suficiente para las familias de pacientes con este diagnóstico, ya que el tumor sigue siendo muy letal. Pero espera que este primer paso conduzca a saltos más grandes en el futuro.
«Por ahora tenemos esta población de pacientes que antes no tenían un medicamento, y ahora vemos que muchos de los tumores responden. Tenemos una plataforma sobre la cual construir y también podemos explicar por qué está funcionando. Estamos muy entusiasmados con este estudio y prevemos que ONC201 se convierta en el estándar de atención para estos pacientes en un futuro cercano«, concluye Venneti.
